האם טיפול במעכב נפריליזין ביל"ד עמיד כביכול לטיפול הוא יעיל בטיפול בחולי אי ספיקת לב עם מקטע פליטה תקין?

מטרת המחקר היתה לבדוק האם טיפול במעכב נפריליזין-ולסרטן ביל"ד עמיד כביכול לטיפול הוא יעיל בטיפול בחולי אי ספיקת לב עם מקטע פליטה תקין במסגרת מחקר PARAGON-HF שבו נערכה השוואה בהשפעת סקוביטריל-ולסרטן ( sacubitril-valsartan) לעומת ולסרטן. בעיבוד "לאחר מעשה" סווגו בחולים בהתאם ללחץ הדם הסיסטולי לאחר run-in (4,795 חולים). יל"ד עמיד כביכול לטיפול הוגדר כלחץ סיסטולי שווה או מעל 140 ממ"כ (שווה או מעל 135 בסוכרת) למרות טיפול בוולסרטן, חסם תעלות הסידן ודיורטיקה. יל"ד עמיד כביכול לטיפול ע"י נוגדן לקולטן מינרלוקורטיקואיד הוגדר כנ"ל למרות הטיפול ב –4 סוגי התרופות. התוצא הראשוני במחקר PARAGON-HF היה משלב של כל האישפוזים בגלל אי ספיקת לב ותמותה מסיבות CV. נקודות הסיום הקליניות והבטיחות שלו נבדקו בהתאם לקטיגוריות של יתר לחץ הדם. נבדקו גם הירידות בלחץ הדם בסוף ה – run-in של הוולסרטן עד 4 ו – 16 שבועות לאחר החלוקה האקראית. התוצאות הראו ש- 731 חולים (15.2%) סבלו מיל"ד עמיד כביכול לטיפול ו – 135 (2.8%) סבלו מיל"ד עמיד כביכול לטיפול  לנוגדן קולטן המינרלוקורטיקואידי. השיעור של התוצא הראשוני היה גדול יותר באופן מובהק עם יל"ד עמיד כביכול לטיפול – 17.3 ל – 100 שנות אדם בהשוואה לאלו עם לחץ דם סיסטולי מאוזן (13.4 ל – 100 שנות אדם) עם יחס שיעור מתוקנן ומובהק של 1.28. הירידה בלחץ הסיסטולי בשבוע ה – 4 וה – 16 היתה גדולה יותר ומובהקת עם סקוביטריל-ולסרטן לעומת ולסרטן בחולים עם יל"ד עמיד כביכול לטיפול (ירידה מובהקת של 4.8 ממ"כ ועלייה לא מובהקת של 3.9 ממ"כ בהתאמה, ובאלו עם יל"ד עמיד כביכול לטיפול ע"י הנוגדן לקולטן המינרלוקורטיקואידי (ירידה מובהקת של 8.8 ממ"כ וירידה מובהקת של 6.3 ממ"כ בהתאמה). שיעור החולים עם יל"ד עמיד כביכול לטיפול  שלחץ דמם אוזן לאחר 16 שבועות היה 47.9% במטופלי הסקוביטריל-ולסרטן לעומת 34.3% במטופלי הוולסרטן (יחס סיכון מובהק ומתוקנן של 1.78). בחולים עם יל"ד עמיד כביכול לנוגדן לקולטן המינרלוקורטיקואידי השיעור היה 43.6% לעומת 28.4% (יחס סיכון מתוקנן ומובהק של 1.18).

Jackson AM, Jhund PS, Anand IS, et al. Sacubitril-valsartan as a treatment for apparent resistant hypertension in patients with heart failure and preserved ejection fraction. Eur Heart J. 2021 Aug 15: Epub ahead of print.

הערת פרופ' יודפת

מסקנת המחקר היא שהטיפול בסקוביטריל-ולסרטן הוא יעיל בטיפול ביל"ד כביכול בחולי אי ספיקת לב עם מקטע פליטה תקין גם באלו שלחץ הדם שלהם נשאר גבוה למרות הטיפול עם לפחות ב – 4 סוגי תרופות כולל לנוגדן לקולטן המינרלוקורטיקואידי. קיים קשר פתופיזיולוגי קרוב לבין יל"ד שאינו מאוזן לאי ספיקת לב עם מקטע פליטה תקין. יל"ד שאינו מאוזן תורם להתפתחות של LVH, להפרעה להרפייה חדרית ופרוזדורית וליכולת המילוי, מעלה את הקשיות הסבילה של הקרדיומיוציטים, מוריד את ההיענות העורקית ודורם לזיווג בלתי תקין חדרי-פרוזדורי שמוביל לבסוף להפרעה דיאסטולית ולאי ספיקת לב עם מקטע פליטה תקין. יל"ד  ואי ספיקת לב עם מקטע פליטה תקין קיימים ביחד בקרב מעל 95% מהחולים ושיעור גדול של אי ספיקת לב מסוג זה סובלים מיל"ד שאינו מאוזן למרות טיפול לא פרמקולוגי או טיפול פרמקולוגי עם תרופות רבות. המנגנון בו עיכוב של נפריליזין מוריד טוב את לחץ הדם קשור בהעלאת הפפטידים הנטריורטיים הפעילים באופן ביולוגי וקשירתם עם guanylate cyclase/cGMP-coupled receptors שגורמים להרחבת כלי הדם ולנטריורזיס ותורמים לעיכוב ולאיזון נגדי של מערכת ה- RAAS, המערכת הסימפתטית, האנדותלין והוואזופרסין. אמנם הטיפול במעכב נפריליזין לא הוריד את הסיכון של נקודת הסיום הראשונית (משלב של כל האישפוזים בגלל אי ספיקת לב ותמותה מסיבות CV) באופן מובהק (יחס סיכון של 0.87 לא מובהק) של כל האוכלוסייה במחקר PARAGON-HF היות והשפעתו על תתי-קבוצות של לחץ הדם לא נבדקה. אוכלוסיית חולי אי ספיקת לב עם מקטע פליטה תקין שנכללה במחקר כללה 41.6% חולי יל"ד ומהם 15.2% עם יל"ד עמיד לטיפול. קיימת אפשרות שהשיעור הרלבנטי של חולי אי ספיקת לב עם מקטע פליטה תקין ועם יל"ד היו נהנים מהטיפול במעכב הנפריליזין. מצד שני, הפעילות של מעכב זה יכולה להיות פחות רלבנטית בחולים עם אתיולוגיות שונות לאי ספיקת לב זאת כמו חולי סוכרת, השמנה, הפרעה בתיפקוד הכלייתי או אמילואידוזיס.