מטרת המחקר הנוכחי שבוצע במסגרת אוניברסיטת אינדיאנה היתה לבדוק האם טיפול בתיאזידים באי ספיקת כליות מתקדמת ישפר את איזון לחץ הדם. נכללו חולים בשלב 4 של מחלת כליות כרונית ואיזון גרוע של לחץ הדם (שאושר ב – ABPM) שהוקצו אקראית ביחס 1:1 לטיפול בכלורתאלידון במינון התחלתי של 12.5 מ"ג ליום עם אפשרות להעלאת המינון לפי הצורך כל 4 שבועות עד למינון מרבי של 50 מ"ג ליום או לפלצבו. האקראיות רובדה בהתאם לשימוש קודם של דיורטיקת הלולואה. התוצא הראשוני היה שינוי בלחץ הסיסטולי בניטור אמבולטורי במשך 24 שעות מהבסיס ועד 12 שבועות. התוצאים השניוניים היו שינוי של יחס אלבומין/קראטינין מהבסיס עד 12 שבועות, רמת ה – N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, רמות הרנין והאלדוסטרון והנפח הכללי של הגוף. נבדקה גם הבטיחות. נכללו במחקר 160 משתתפים שעברו הקצאה אקראית ובהם 121 (76%) סבלו מסוכרת ו – 96 (60%) היו מטופלים בדיורטיקת הלולאה. שיעור הממוצע של ה – – eGFR בבסיס היה 23.2±4.2 מ"ל לדקה ל – 1.73 מטר בריבוע של שטח פני הגוף וממוצע התרופות שנרשמו ליל"ד היה 3.4±1.4. הלחץ הסיסטולי האמבולטורי במשך היממה היה בבסיס 142.6±8.1 ממ"כ בקבוצת הכלורתאלידון ו – 140.1±8.1 ממ"כ בקבוצת הפלצבו וממוצע הלחץ הדיאסטולי במשך היממה היה 74.6±10.1 ממ"כ ו -72.8±9.3 ממ"כ בהתאמה. השינוי המתוקנן בלחץ הסיסטולי במשך היממה מהבסיס ל – 12 שבועות היה -11.0 ממ"כ ומובהק בקבוצת הכלורתאלידון ו – -0.5 ממ"כ בקבוצת הפלצבו שהיה מובהק. ההבדל בין שתי הקבוצות היה -10.5 (מובהק). שיעור השינוי ב – ACR מהבסיס ל – 12 שבועות היה נמוך יותר בקבוצת הכלורתאלידון מאשר בקבוצת הפלצבו ב – 50 אחוזי נקודות (מובהק). בקבוצת הכלורתאלידון היתה דכיפות גדולה יותר של אירועי היפוקלמיה, עלייה הפיכה של עלייה ברמת הקראטינין, היפרגליקמיה, סחרחורת והיפראוריצמיה בהשוואה לקבוצת הפלצבו.
Agarwal R, Sinha AD, Cramer AE, Balmes-Fenwick M, Dickinson JH, Ouyang F, Tu W. Chlorthalidone for Hypertension in Advanced Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2021 Nov 5. Epub ahead of print.
הערת פרופ' יודפת
בשלב השני של המחקר כפול הסמיות והאקראי הנוכחי בו השתתפו חולים עם מחלת כליות כרונית בדרגה 4 ולחץ דם לא מאוזן שטופלו בממוצע ב – 3.4 תרופות בבסיס נמצא שההבדל בין קבוצת הכלורתאלידון לבין קבוצת הפלצבו לאחר 12 שבועות בהורדת לחץ הדם הסיסטולי האמבולטורי היה בירידה ממוצעת של 10.5 ממ"כ וירידה ממוצעת של 3.9 ממ"כ בלחץ הדיאסטולי לטובת הכלורתאלידון. נמצאו ירידות דומות בלחץ הדם גם במדידות במרפאה ובבית. מרבית השפעת הכלורתאלידון אירעה תוך 4 שבועות במינון התחלתי של 12.5 מ"ג (בנוסף ליתר תרופות נגד יל"ד), נמצאה גם ירידה במשקל ונפח הגוף, ברמת ה – N-terminal pro-B-type natriuretic ועלייה ברמת הרנין והאלדוסטרון תוך 4 שבועות – ממצאים אלו מעלים את ההנחה שהמנגנון של הורדת לחץ הדם הוא עקבי עם שינויים בהורדת נפח הדם העורקי לאורך זמן שיורדת לאחר הפסקת הטיפול. שבועיים לאחר הפסקת הטיפול בכלורתאלידון נשארו 44% מהירידה בלחץ הסיסטולי בישיבה במרפאה ו – 53% מאיבוד שיא המשקל שנמצאו לאחר טיפול של 12 שבועות. מחצית החיים של כלורתאלידון הוא 45 עד 60 שעות ואפילו יותר עד 48 ל – 72 שעות (מחצית החיים של אינדאפאמיד הוא רק 16 שעות ושל HCTZ הוא 6-9 שעות. בהשוואה ל – HCTZ השפעת הכלורתאלידון היא פי 3). נראה שיש לייחס את התוצאות להשפעה הנמשכת של כלורתאלידון על לחץ הדם ואיבוד המשקל או להשפעתו השונה על מחלת הכליות. השינויים ההפיכים ב – eGFR שאירעו בקבוצת הכלורתאלידון היו כנראה בגלל איזון טוב יותר של לחץ הדם שנמצאו גם במחקרים אחרים. שבועיים לאחר הפסקת הטיפול נשאר עדיין לחץ הדם מתחת לערכו בבסיס אבל ה – eGFR חזר קרוב לערכי הבסיס ממצא שמניח שקיימת תערבות נוספת של המשוב הטובולו-גלומרולרי. תופעות הלוואי שנמצאו במחקר הנוכחי היו דומות לדיווחים על מטופלים ללא מחלת כליות כרונית שטופלו בכלואתאלידון. ניתן לפרש את הירידה בהפרשת חלבון בשתן לאחר 4 שבועות מתחילת הטיפול ע"י הכלורתאלידון בהשפעה המודינמית ע"י דיורטיקה שמגבירה את עצמת ההשפעה האנטי-אלבומינורית של מעכבי מערכת הרנין-אנגיוטנסין. ההנחה היא שהמנגנון שקשור בעלייה ב – ACR כשבועיים לאחר הפסקת הטיפול בכלורתאלידון קשור לפחות בחלקו בוויסות המודינמי והירידה הנמשכת בדרגת הפרשת החלבון בשתן ע"י כלורתאלידון קשורה ביכולת להגנה CV וכלייתית בחולי מחלת כליות כרונית שקיימת גם באלו ללא מחלה זאת. מגבלותיו של המחקר בהכללת מעט משתתפים, בייצוג מעט נשים ואנשים ממוצא אתני שאינם שחורים. נצטרך לחכות לתוצאות שלב 3 של המחקר. לצער כולנו הופסקה אספקת הכלורתאלידון לארץ לפני שנים והסיבה אינה ידועה לי. נקווה שעקב ממצאי מחקר זה תחדש אחת מחברות התרופות את יבוא תרופה זאת לארץ.