השיעור המועורך של חולי יל"ד שהם עמידים לטיפול בתרופות הקיימות הוא 13.7% ולמרות גם טיפולים שאינם תרופתיים או דבקות בטיפול. כיום מתבצעים ניסויים בתרופות חדשות מסוגים חדשים שכוללים אנטגוניסטים שאינם סטרואידים לקולטן המינרלקורטיקואידי, מעכבי אמינופפטידז A, אנטגוניסטים כפולים של אנדותלין, מעכבי סינתטאז של האלדוסטרון, גורמים שמשפיעים על הפפטיד הנטריורטי ומורידי עצמת אנגיוטנסינוגן הכבד. בנוסף, קיימים הדנרבציה הכלייתית וגירוי הבארו-רצפטור של הקרוטיד.
Blazek O, Bakris GL. Novel therapies on the horizon of hypertension management. Am J Hypertens. 2022 Oct 6. Epub ahead of print.
הערה
Non-steroidal mineralocorticoid receptor blockers (ns-MRA)
תרופות ממשפחה זאת שונות מאלדוספירון היות ואינן סטרואידיות ומטרתן העיקרית היא להפחית את ההיפרקלמיה שקיימת ע"י טיפול בספירונולקטון בעיקר בחולים הם הפרעה בתיפקודי הכליות. בניגוד לספירונולקטון ואפלרנון הן בעלות נפח גדול, יותר סלקטיביות לקולטן המינרלקורטיקואידי והמרצת תגובות גנומיות ויעילות ובטוחות יותר. Finerenone הוא אחד מהקבוצה חדשה זאת והיחיד שמראה שהוא מעכב את הירידה בתפקודי הכליות ומוריד את התוצאים ה – CV בחולים עם נפרופתיה סוכרתית. בניגוד לספירונולקטון ולאפלרנון שמצטברות בכליות הוא נמצא בלב ובכליות – ממצא שמסביר שהורדת לחץ הדם משפיעה לטובה על האירועים ה – CV בחולים אלו. במחקרים נמצא שהטיפול בו אינו מוריד את לחץ הדם לאיזון הנדרש. לכן ניסויים כעת בתרופות חדשות ממשפחה זאת כמו esaxerenone שמראה ירידה משמעותית בהפרשת חלבון בשתן, בפגיעה הגלומרולרית , בפיברוזיס tubulointerstitial, בדלקת, בדחק חימצוני כמו השפעה טובה על הורדה לחץ הדם אבל עם היפרקלמיה גדולה יותר בהשוואה לאלפרנון. לעומת זאת, בניסויים ראשוניים עם ocedurenone נמצאו ירידות טובות מאד בלחץ הדם והיפרקלמיה קלה.
Aminopeptidase A inhibitors
אמינופפטידז במוח פועל להפיכת אנגיוטנסין II לאנגיוטנסיון III שמשפיע על לחץ הדם ע"י עלייה מרכזית של ואזופרסין. טיפול במעכב אמינופפטידז בשם Firibastat מוריד את לחץ הדם ע"י הורדת הווזופרסין במחזור, הורדת הטונוס הסימפתטי וגירוי הבארורצפטור.
Dual endothelin antagonists
אנדותלין-1 הוא פפטיד שנוצר ע"י תאי האנדותל הואסקולריים וגורם להתכווצות כל הדם, להפרעה בתיפקוד האנדותל, לגירוי יצירת אלדוסטרון ולהגברת שחרור של קטיכולאמינים. קיימים שני סוגי קולטני אנדותלין: ETA ו – ETB ושניהם נמצאים בתאי השריר החלק וגורמים להתכווצות כלי הדם אבל רק הקולטן של ETB נמצא בתאי האנדותל ויכול לגרום להתכווצות כלי הדם. Aprocitentan הוא אנטגוניסט לא סלקטיבי לקולטן עם פעילות פי 16 לקולטן ה – ETB. יש לו מחצית-חיים של 44 שעות במינונים שונים וחד יומיים. בניגוד לתרופות הניסיוניות הקודמים בנוגדנים מסוג זה הוא אינו גורם לבצקת ולא לפגיעה בכבד ובשני מחקרים נמצא כמוריד את לחץ הדם ליעד התקין ומתחתיו הן במדידות אוטומטיות במרפאה והן ב – ABPM. במינונים גבוהים הוא גורם לירידה בהמוגלובין ולעלייה בחומצת השתן.
Aldosterone synthetase inhibitors
מעכבי אלדוסטרון סינתז משמשות לטיפול בהיפראלדוסטרוניזם. אלדוסטרון סינתז שידוע גם כ – CYP11B2 הוא אנזים תלוי- NADPH ((Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate לטיפול בהיפראלדוסטרוניזם, נמצא במיטוכונדריה לאלדוסטרון סינטז. התרופה הראשונה שנוסתה בבני אדם היא Baxdrostat – נגזרת של אימידאזול שמראה ירידה תלוית-מינון ברמות האלדוסטרון בדם ובשתן ללא עליה בקורטיזול. מצד שני, נראה שהשפעתה עיכבה חלקית את ה – 11β-hydroxylase היות והיתה לו השפעה קטנה יותר אחר גירוי ע"י ACTH. מצד שני, השפעה קטנה זאת לא נמצאה קשורה עם כל ראייה לאי ספיקת האדרנל, להיפוטנסיה או לתוצאות קליניות אחרות.
Atrial natriuretic peptide analogs
MANP (M-atrial natriuretic peptide) שמפעיל את הקולטן guanylyl cyclase A (GC-A) שממריץ את יצירת cyclic GMP (cGMP) לאחר שנקשר ל- GC-A בכליות ולבלוטת האדרנל וגורם לנתריורזיס, הרחבת כלי הדם ועיכוב האלדוסטרון בגלל ש- MANP עמיד לדגרדציה. במחקר הראשון ב – MANP שבוצע בחולי יל"ד לאחר שכל הטיפולים הופסקו למשך שבועיים לפני כן במינונים חד-יומיים שונים של μg/kg בזריקה תת-עורית נמצא שריכוז ה – MANP וה- cGMP עלה בעוד שרמת האלדוסטרון בנסיוב ירדה. נמצאה עלייה תלויית-מינון בהפרשת הנתרן בשתן וירידה בלחץ הדם הסיסטולי והדיאסטולי לאחר 2-12 שעות שנשארה גם לאחר 24 שעות. לא נמצאו תופעות לוואי חמורות אבל נמצא כאב ראש קל, תחושת סחרחורת ועילפון ואזו-וגאלי תנוחתי.
Attenuators of hepatic angiotensinogen
חסימת מסלול ה – RAAS ע"י עיכוב ACE ו – ו – ARBs במינונים גדולים גורמת להיפרקלמיה ולהפרעה בתיפקוד הכלייתי. ע"י הורדת פעילות האנגיוטנסינוגן בכבד ולא בכליות. חסימת מסלול – RAAS ע"י עיכוב ACE או ARBs היא מוגבלת במינונים גבוהים בגלל היפרקלמיה והפרעה לתיפקוד הכלייתי. השתקת פעילות האנגיוטנסינוגן בכבד ולא בכליות גורמת לשכיחות נמוכה יותר של תופעות לוואי אלו. IONIS-AGT-LRx הוא אנטיסנס אוליגו-נוקליאוטיד שמוריד את רמת האנגיוטנסינוגן בנסיוב ע"י פרוק ה- mRNA בהפטוציטים עם רמה נמוכה יותר של היפרקלמיה והפרעה לתיפקוד הכלייתי. בשלב 2 של מחקר אקראי ומבוקר פלצבו טופלו חולי יל"ד שאינו מאוזן ע"י 2-3 תרופות בזריקה תת-עורית פעם בשבוע במינון של 80 מ"ג במשך 8 ואח"כ לעוד 12 שבועות. בשתי הקבוצות היתה רמת האנגיוטנסינוגן דומה. לחץ הדם הבסיסי היה 152/87 ממ"כ בקבוצת הפלצבו ו – 154 בקבוצת הטיפול. כ – 2/3 מהחולים טופלו ע"י 2 תרופות ושליש עם 3 תרופות או יותר. בקבוצת ה – IONIS נמצאה רמה נמוכה יותר ומובהקת של רמת האנגיוטנסינוגן וירידה מובהקת וגדולה יותר ברמתו בהשוואה לפלצבו. השינויים נצפו מהיום השמיני ועד 92 יום. לא נמצאו כל שינויים בחולים שקיבלו 2-3 תרופות בבסיס. נמצאה מגמה לירידה מובהקת יותר בלחץ הסיסטולי ( -12 ממ"כ) והדיאסטולי (- 6 ממ"כ) בקבוצת הטיפול אבל לא היתה למחקר מספיק עצמה לאשר זאת. בשלב הנוכחי מבוצעים 3 מחקרים. הראשון עוסק בבטיחות, בסבילות בפרמוקינטיקה והפרמודינמיקה. מחקר ASTRAAS בודק את השפעת הטיפול על לחץ הדם במרפאה, במשך 24 שעות ואת האנגיוטנסינוגן בחולים עם לחץ דם שאינו מאוזן ע"י 3 תרופות או יותר. ASTRAAS-HF יבדוק את התרופה תוך טיפול סטנדרטי בחולי אי ספיקת לב סיסטולי. גישה נוספת מלבד טכנולוגיית האנטיסנס ע"י טיפול ב – Zilebesiran כדי להפריע למסנג'ר RNA (RNAi) בביטוי של האנגיוטנסינוגן בכבד לפיתוח טיפול ביל"ד. בשלב I נמצא שע"י טיפול ב – zilebesiran במינון שווה או מעל 100 מ"ג נמצאה ירידה שווה ונמוכה מ – 90% ברמת האנגיוטנסינוגן בנסיוב שנשארה במשך 12 שבועות. במיון של 800 מ"ג נמצאה ירידה יציבה של מעל 90% ברמת האנגיוטנסינוגן עד 6 חודשים. נמצאה ירידה תלוית-מינון בלחץ הדם הסיסטולי האמבולטורי מעל 10 ממ"כ.