מטרת שלב 3 של המחקר PRECISION שבוצע בבתי חולים ובמרכזי מדע רפואי באירופה, צפון אמריקה, אסיה ואוסטרליה היתה להעריך את יעילות הורדת לחץ הדם של נוגד אנדותלין דואלי aprocitentan בחולים עם יל"ד עמיד לטיפול. המחקר היה רב-מרכזים, סמוי, אקראי וקבוצה מקבילה כאשר החולים הוקצו אקראית ללחץ הדם הסיסטולי של 140 ממ"כ או יותר למרות נטילת 3 תרופות נגד יל"ד כולל דיורטיקה. במחקר היו 3 שלבים ואני אתייחס רק לשלב השלישי בו חולים שהיו כשירים למחקר והיה בן 12 שבועות שכלל גם חלק של נטישה שגם הוא היה כפול סמיות, אקראי מחדש ומבוקר פלצבו ביחס 1:1 בטיפול ב – aprocitentan במינון של 25 מ"ג. נקודות הסיום הראשוניות והשניוניות היו שינויים בלחץ הסיסטולי במרפאה מהבסיס לשבוע 4 ומבסיס הנטישה עד 40 שבועות בהתאמה. נקודות הסיום השניוניות כללו שינויים במשך 24 שעות בניטור אמבולטורי של לחץ הדם במשך 24 שעות. מכלל 1,965 חולים שנסקרו 577 מהם (94%) סיימו את שלב 3. השינוי בשיטת הריבועים הפחותים בלחץ הסיסטולי במרפאה לאחר 4 שבועות של טיפול ב – aprocitentanהראה ירידה ללא נוכחות אחרים של 15.2 מ"ג במינון של 25 מ"ג לעומת ירידה של 11.5 ממ"כ בפלצבו עם פער מובהק של 3.7 ממ"כ. ההבדל בלחץ הדם בניטור האמבולטורי היה 5.9 ממ"כ. לאחר 4 שבועות של סיום המחקר נמצאה עלייה מובהקת של 5.8 ממ"כ במטופלי הפלצבו לעומת מטופלי aprocitentan. תופעות הלוואי שהיו שכיחות יותר התבטאו בבצקת קלה-עד-בינונית או צבירת נוזלים ב – 18% ו – 2% באלו שטופלו ב – aprocitentan במינון של 25 מ"ג או בפלצבו בהתאמה במשך 4 שבועות תקופת הסמיות הכפולה. בגלל אירועים אלו נטשו 7 חולים שטופלו ב – aprocitentan במשך המחקר. אירעו גם 11 מקרי תמותה שלא היו קשורים לטיפול במחקר.
Schlaich MP, Bellet M, Weber MA, et al; PRECISION investigators. Dual endothelin antagonist aprocitentan for resistant hypertension (PRECISION): a multicentre, blinded, randomised, parallel-group, phase 3 trial. Lancet. 2022 Dec 3;400(10367):1927-1937.
הערה
מערכת האנדותלין מעורבת בוויסות הטון הואסקולרי, בעיקר דרך כיווץ כלי הדם, התערבות בהתכווצות הלב עם השפעה אינוטרופית ותורמת לספיגה מחדש של מים ונתרן בכליות. מעכב אנדותלין ראשון אושר לטיפול ביל"ד ריאתי ע"י ה – FDA ובאפריל 2024 גם לטיפול ביל"ד עצמוני עמיד לטיפול. מעכבים דואלים של אנדותלין מעכבים את קולטני סוג A ו – ((ETA and (ETB. Aprocitentan הוא שילוב חדש של תרופה פומית נסבלת לטיפול ביל"ד עמיד לטיפול שנבדק במספר מחקרים ניסיוניים ובמחקר האחרון שמובא כאן. במחקר הנוכחי נמצא שהוספת aprocitentan הוריד את לחץ הדם הן במדידות במרפאה ללא נוכחות אחרים ובניטור אמבולטורי של לחץ הדם למשך 24 שעות. ירידה ניכרת בלחץ הדם נמצאה גם בשינה שהיא עדיפה על כל מדידות לחץ הדם בחיזוי התמותה ה – CV. ירידה של 5 ממ"כ בלחץ הדם שנמשכת 42 שבועות גם לאחר טיפול ב – Aprocitentanבמשך 4 שבועות בחולים עם סיכון CV גבוה ובמחקר הנוכחי נכללו חולים לא רק עמידים לטיפול ביל"ד אלא גם חולים שמנים, עם מחלות נלוות כמו סוכרת, מחלת כליות כרונית, אלבומינוריה ואירועים CV קודמים. יש לציין שבבסיס, 37% מהמשתתפים סבלו ממיקרו או מקרו אלבומינוריה. הטיפול ב – Aprocitentan במינון של 25 מ"ג הוריד את יחס אלבומין/קראטינין ב – 31%. הורדה זאת נטתה להיות גדולה יותר בחולים עם מחלת כליות כרונית בשלב 3-4 כאשר בהם קיים קושי לאזן את לחץ בדם.