מטרת שלב II של המחקר האקראי, הכפול-סמיות והמבוקר פלצבו שבוצע ב – 78 מקומות בעיקר בארה"ב היתה לבדוק את היעילות והבטיחות בהורדת לחץ הדם ע"י zilebesiran (טיפול ב – תרופה ניסיונית שמונעת יצירת אנגיוטנסינוגן בכבד). איתור החולים החל ביולי 2021 והביקור האחרון של החולה במחקר שארך 6 חודשים היה ביוני 2023. החולים שהופנו למחקר סבלו מיל"ד קל עד בינוני שהוגדר כממוצע הלחץ הסיסטולי האמבולטורי ביום מ – 135 ועד ל -160 ממ"כ. הטיפול כלל זריקת זילבסירן לאחד מתוך 4 מינונים (150, 300 או 600 מ"ג כל 6 חודשים או 300 מ"ג כל 3 חודשים. נקודת הסיום הראשונית היתה ההבדל הממוצע בשינוי של בין הקבוצות בלחץ הסיסטולי האמבולטורי במשך 24 שעות מהבסיס עד לאחר 3 חודשים. מתוך 394 חולים אקראיים היו 377 (302 שטופלו בזילבסירן ו – 75 בפלצבו) שנכללו בעיבוד (24.7% שחורים, 44.3% נשים וממוצע גיל 57). לאחר 3 חודשים ירד ממוצע לחץ הדם האמבולטורי במשך 24 שעות מהבסיס באופן מובהק ב – 7.3 ממ"כ ע"י זילבסירן; במינון של 300 מ"ג כל 6 חודשים; ב – 10 ממ"כ מובהקים עם זילבסירן במינון של 150 מ"כ כל 6 חודשים; ב – 8.9 ממ"כ מובהקים עם זילבסירן 600 מ"ג כל 6 חודשים וב – 6.8 ממ"כ מובהקים עם פלצבו. ההבדלים שנבדקו בשיטת ממוצע הריבועים הקטנים ביותר לעומת פלצבו בשינוי מהבסיס עד 3 חודשים הראו ירידה מובהקת של 14.1 ממ"כ עם זילבסירן, 150 מ"ג מובהקים כל 6 חודשים; ירידה מובהקת של 16.7 ממ"כ עם זילבסירן במינון של 300 מ"ג כל 3 או 6 חודשים עם זילבסירן במינון של 300 מ"ג וירידה מובהקת של 15.7 ממ"כ עם זילבסירן במינון של 600 מ"ג כל 6 חודשים. לאחר טיפול בזילבסירן במשך 6 חודשים סבלו 60.9% ממטופלי הזילבסירן מתופעות לוואי לעומת 50.7% מפלצבו ו – 3.6% מתופעות לוואי חמורות לעומת 6.7% מפלצבו. לא אירעו כל תופעות לוואי בקרב 16.9% במטופלי הזילבסירן (תגובה מקומית לזריקה או היפרקלמיה קלה) ו – 8.0% במטופלי הפלצבו.
Bakris GL, Saxena M, Gupta A, et al; KARDIA-1 Study Group. RNA Interference With Zilebesiran for Mild to Moderate Hypertension: The KARDIA-1 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024 Feb 16:e240728.
הערה
במחקר האקראי תוך טווח מינון בחולים עם יל"ד קל עד בינוני נמצא שהטיפול בזריקה תת-עורית יחידה של זילבסירן היה קשור באופן מובהק בירידה של ממוצע לחץ הדם הסיסטולי במשך 24 שעות לאחר 3 חודשים בהשוואה לפלצבו. ממצאים אלו תומכים בביצוע מינון של זילבסירן כל רבע או חצי שנה תוך השפעה פרמקודינמית, להורדה יעילה של לחץ הדם עד 6 חודשים. גישה זאת להורדת רמת האנגיוטנסינוגן בכבד דרך הפרעת RNA היא חדשה בטיפול ביל"ד. יש צורך במחקרים נוספים כדי לבדוק את הבטיחות ארוכת הטווח של סילבסירן לבד או ביחד עם תרופות אחרות להורדת לחץ הדם. ההבדל בין הקבוצות בשינוי של ממוצע לחץ הדם האמבולטורי במשך 24 שעות מהבסיס נתמך כנראה בחלקו בעלייה בלחץ האמבולטורי במשך 24 שעות, כנראה כתוצאה מעיכוב הניקוי של התרופות הקודמות ליל"ד לאחר השטיפה לפני האקראיות. מצד שני, הריבאונד של לחץ הדם בחולים בקבוצת הזילבסירן יכול לנבוע במקביל כתוצאה מאמדן-חסר של השפעת הטיפול מהבסיס. הדאגה האפשרית בירידה היציבה באנגיוטנסינוגן עם זילבסירן נובעת מהסיכון להיפוטנסיה עמידה שנגרמת או כתופעת לוואי ישירה של הטיפול או כתוצאה מהפרעה בפעילות המערכת רנין-אנגיוטנסין תוך דחק המודינמי, מירידה בלתי צפוייה בנפח, מדימום, מזיהום או מפגיעה בלב. יתרה מכך, שיירי פעילות של המערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון ומנגנון כמו פעילות המערכת הסימפתטית שנשארת ללא פגע מאפשרים עיכוב האנגיוטנסינוגן ע"י הזילבסירן ורגולציה מפצה של לחץ הדם במקרה של משברי אירועי היפוטנסיה כפי שנמצא במודלים פרה -קליניים.