האם קיים הבדל בפעילותם של התרופות הדיורטיות ביל"ד?

מטרת הסקירה הנוכחית היתה להשוות מאפיינים קליניים של הידרוכלורתיאזיד (HCTZ), תרופות דמויי תיאזידים (אינדאפאמיד [פאמיד] וכלורתאלידון), משתנים משמרי-אשלגן (אמילוריד) נוגדי קולטני האלדוסטרון (ספירונולקטון ואפלרנון) ודיורטיקת הלולאה. אני אתייחס רק לתרופות שקיימות בארץ והשפעתן על לחץ הדם. ה – HCTZ מוריד פחות ב -4.2 עד 6.2 ממ"כ את לחץ הדם הממוצע ב – 24 שעות מ – ACEIs מ – ARBs, מחסמי בטא ומ – CCBs  ופחות ב – 5.1 ממ"כ בהשוואה לפאמיד במדידות במרפאה. HCTZ הוא פחות יעיל מאנלפריל ומאמלודיפין בהורדת האירועים הקרדיו-וסקולריים במחקרים אקראיים ומקלוריל (אמילוריד/HCTZ) בעיבודי רשת. שילוב של דמויי-תיאזידים עם אמילוריד מוריד את הסיכון למוות פתאומי בהשוואה לדמויי-תיאזידים בלבד. אלדקטון מפחית את הפרשת החלבון בשתן יותר ממעכבי המערכת רנין-אנגיוטנסין האחרים ויש לו השפעה לטובה על תיפקוד האנדותל.

Roush GC, Sica DA. Diuretics for Hypertension: A Review and Update. Am J Hypertens. 2016;29:1130-7.

הערת פרופ' יודפת

במרבית הארצות המפותחות כולל ישראל  HCTZ הוא עדיין תרופת הבחירה בטיפול ביל"ד. מבנה ה – HCTZ ומקום פעילותו שונה מדיורטיקה דמויית-תיאזיד. משך פעילותו הוא פחות מ – 24 שעות והשפעתו פחותה מפאמיד בהורדת לחץ הדם. יעילותו פחותה גם מ – ACEI (במחקר האוסטרלי ANBP2) ומאמלודיפין (במחקר ACCOMPLISH) בהורדת האירועים הקרדיו-וסקולריים. פאמיד יעיל הרבה יותר מ – HCTZ בשיפור תיפקוד האנדותל והעומס האורכי על הלב.בחולי יל"ד וסוכרת. מעניין שאין כל מחקר אקראי ומבוקר פלצבו שבדק את השפעת הטיפול ב – HCTZ על האירועים הקרדיו-וסקולריים ורק שילובו (במינון של 50 מ"ג) עם אמילוריד מוריד את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. יש גם לזכור שיעילותו של HCTZ (כולל דמויי תיאזיד) פוחתת ע"י טיפול מקביל ב – NSAIDs שחוסמים את יצירת הפרוסטגלנדין הואזודילטורי. פאמיד פועל על לולאות הכליה הדיסטליות אבל פרוקסימלית לפעילות ה – HCTZ ובנוסף לפעילותו הדיורטית הוא מוריד את לחץ הדם ע"י אפקט ואזודילטורי דמוי נוגדי הסידן ואת לחץ הדם ב – 5.1 ממ"כ יותר מאשר HCTZ. במחקר המבוקר פלצבו PATS (השפעת טיפול ביל"ד לאחר שבץ מוחי) נמצא שמתן פאמיד במינון של 2.5 מ"ג  הוריד את שיעור האירועים הקרדיו-וסקולריים ב – 23%. השפעת השילוב של פאמיד עם פרינדופריל במניעת אירועים קרדיו-וסקולריים נמצאה לאחר שבץ מוחי, בקשישים ובסוכרתיים. יחסית לטיפול ב – HCTZ היה הטיפול בפאמיד יעיל יותר בשיפור המיקרואלבומינוריה בסוכרת, בהורדת מדד מסת החדר השמאלי, בעיכוב צימוד הטסיות ובהורדת העקה החימצונית. בניגוד לתיאזידים האחרים אין לפאמיד כל השפעה על המטבוליזם של הגלוקוזה או הליפידים. קלוריל הוא תרופה דיורטית טובה בגלל שילוב של אמילוריד 5 מ"ג עם HCTZ. איני משתמש בה בגלל המינון הגבוה של HCTZ (50 מ"ג) אם כי מתן מחצית הטבליה היא שיטה מקובלת אבל אז המינון של אמילוריד הוא נמוך (2.5 מ"ג) בהשוואה למינון המומלץ בסקירה של 10 מ"ג. לאלדקטון יש שני אתרי פעילות נגד יל"ד: 1. עיכוב חילוף נתרן-אשלגן בקולטן המינרל קורטיקואידי בכליות סביב החיבור בין לולאת האבובית הדיסטלית והאבובית המאספת ו – 2. נוגד התכווצות כלי הדם שנגרם ע"י אלדוסטרון בקולטני העורקיות. כתוצאה מהמנגנון אחרון זה קיימת ירידה בין 6-8 ממ"כ בלחץ הדם הדיאסטולי בממוצע (ולא בסיסטולי) באי ספיקת כליות סופנית. תרומתו של האלדקטון בהורדת לחץ הדם שעמיד לטיפול היא סביב 9 ממ"כ. מינון חד יומי מוריד גם את לחץ הדם הלילי יותר מאשר לחץ הדם ביום. הטיפול בו מוריד את התמותה הכללית והתמותה הפתאומית באי ספיקת לב מתקדמת. אין מחקרים מבוקרים בהשפעת אלדקטון לבד ביל"ד. אלדקטון מוריד גם את הפרשת החלבון ב – 61% במחלת כליות כרונית וב – 60% בסוכרת מסוג 1. במטה-אנליזה שפורסמה לאחרונה נמצא שאפלרנון (אינספרה) מוריד את לחץ הדם הסיסטולי יותר ב – 1.5 ממ"כ בהשוואה לתרופות אחרות ליל"ד אבל בשיעור דומה של היפרקלמיה כמו אלדקטון ומשפר את תיפקוד האנדותל בחולי יל"ד. המינון שווה הערך לאלדקטון במינון של 25 מ"ג הוא 100 מ"ג (הטבליות בארץ הם של 25 ו – 50 מ"ג). לדיורטיקת הלולאה יש השפעה קטנה יותר מאשר הדיורטיקה האחרים על הורדת לחץ הדם ללא אי ספיקת כליות מתקדמת.