מטרת המחקר הרב-מרכזי בארה"ב היתה לבדוק האם הטיפול בכלורתאלידון (thiazide-like sulfonamide-derived diuretic) הוא יעיל יותר מהידרוכלורתיאזיד (להלן HCTZ) למניעת אירועים CV גדולים בחולים עם יל"ד. במחקר האקראי שבו נכללו 13,523 מעל גיל 65 (ממוצע 72) מ – Department of Veterans Affairs health system שטופלו בבסיס ב – HCTZ במינון יומי של 25 או 50 מ"ג להמשך טיפול זה או להחלפת הטיפול לכלורתאלידון במינון של 12.5 או 25 מ"ג. התוצא הראשוני היה משלב של אוטם שריר ללא תמותה, שבץ מוחי, אי ספיקת לב שהצריכה אישפוז, רה-וסקולריזציה כלילית דחופה בגלל תעוקת לב בלתי יציבה ותמותה שאינה קשורה בסרטן. נבדקה גם הבטיחות. HCTZ במינון של 25 מ"ג בבסיס הונפק ל – 12.781 חולים (94.5%). לחץ הדם הסיסטולי בבסיס היה 139 ממ"כ. תוך מעקב חציוני של 2.4 שנים נמצא הבדל קטן בהיארעות של משלב האירועים ה – CV הגדולים בין קבוצת הכלורתאלידון (702 חולים – (10/4%( וקבוצת ה – HCTZ ) (675 חולים- 10%) שלא היה מובהק. לא נמצא כל הבדל בין שתי הקבוצות בהיארעות של אחד ממרכיבי משלב האירועים של התוצא הראשוני ותמותה שאינה מסרטן. היארעות של היפוקלמיה היתה גבוהה יותר ומובהקת בקבוצת הכלורתאלידון לעומת קבוצת ה – HCTZ (6.0% לעומת 4.45)
Ishani A, Cushman WC, Leatherman SM, et al; Diuretic Comparison Project Writing Group. Chlorthalidone vs. Hydrochlorothiazide for Hypertension-Cardiovascular Events. N Engl J Med. 2022 Dec 14. Epub ahead of print.
הערה
במחקר הנוכחי לא נמצא כל הבדל בין כלורתאלידון ל – HCTZ בהיארעות של אחד ממרכיבי משלב האירועים של התוצא הראשוני ותמותה שאינה מסרטן. היארעות של היפוקלמיה היתה גבוהה יותר ומובהקת בקבוצת הכלורתאלידון. לכלורתאלידון יש מחצית חיים ארוכה בהרבה מעל HCTZ והוא נתרן-כלוריד קוטרנספורטר באבוביות המפותלות הדיסטליות וגם מעכב carbonic anhydrase. HCTZ פועל בדומה ומעודד דיורזיס ונפח נסיוב נמוך יותר ושימוש ארוך טווח גם קשור בהרחבת כלי הדם. תוצאות מחקר זה אינן מפתיעות למרות שבאחד המחקרים שהבאתי לפני מספר שנים נמצא הבדל מובהק לטובת הכלורתאלידון אלא, שהמחקר הנוכחי היה רב- משתתפים ותכנית המחקר היתה פרגמטית להשוואת ההבדלים היתה באיכות גדולה. במאמר המערכת מציין המחבר שיש מספר מגבלות חשובות במחקר זה. למשל, התוצא הראשוני של האירועים היה חזוי לקרות בקרב 13.5% מהחולים אבל השיעור הממשי היה רק 10.4%, עם השפעה על פירוש תוצאותיו. בנוסף, המשתתפים היו מתאימים למחקר רק אם המשיכו לסבול מיל"ד תוך קבלת הטיפול ב – HCTZ (95% מהם טופלו במינון של 25 מ"ג ורק 5% במינון של 50 מ"ג) מגבילה השוואה של המינון שבו משתמשים בדרך כלל בפרקטיקה. בנוסף, סביב 13% בלבד מהחולים קיבלו רק HDTZ בלבד לטיפול ביל"ד בבסיס. רק 15% מהמשתתפים שהוקצו אקראית לכלורתאלידון עברו לטיפול ב – HCTZ אבל רק 3.8% מהם שהוקצו להמשיך בטיפול ב – HCTZ החליפו לכלורתאלידון. השימוש בשתי התרופות יימשך בפרקטיקה למרות שהיפוקלמיה שכיחה יותר בכלותאלידון ולמרות שהוא היה שהשפיע יותר לטובה במשתתפים עם היסטוריה של אוטם שריר הלב ושבץ מוחי אבל ייתכן שתוצאות נבעו מאקראיות. יש לציין, ש- polypills מכל הסוגים (שאינם מכילים כיום דיורטיקה) יכולים לשנות את הטיפול למרות ממצאי מחקר זה.