מטרת המחקר שבוצע במספר מרכזים אקדמיים בארה"ב היתה לבדוק את הבטיחות והיעילות של lorundrostat לעומת פלצבו ,אפיון הבטיחות תלוית-מינון והיעילות כדי לאשר בחירת מינון במחקרים עתידיים. המחקר היה אקראי, מבוקר-פלצבו עם טווח מינון בקרב חולי יל"ד שאינו מאוזן ע"י 2 או יותר תרופות (תאיזידים, חוסמי תעלות הסידן או מעכבי RAAS). העוקבה הראשונה של 163 משתתפים שנכללה היתה עם רמות נמוכות מאד של פעילות הרנין בנסיוב (שווה או פחות מ – 1.0 נ"ג/מ"ל/לשעה) ועם עלייה ברמת האלדוסטרון (שווה או מעל 1.0 נ"ג/מ"ל/שעה) ו-37 משתתפים מהעוקבה השנייה עם PRA (פעילות רנין בנסיוב) גדולה יותר מאשר 1.0 נ"ג/מ"ל/שעה. המשתתפים הוקצו אקראית לפלצבו או 1 מתוך 5 שטופלו ב – lorundrostat בעוקבה הראשונה (12.5 מ"ג, 50 מ"ג או 100 מ"ג פעם ביום או 12.5 מ"ג או 25 מ"ג פעמיים ביום). בעוקבה השנייה הוקצו המשתתפים ביחס 1:6 לפלצבו או ל – lorundrostat 100 מ"ג פעם ביום. נקודת הסיום הראשונית היתה השינוי בלחץ הסיסטולי במדידה אוטומטית במרפאה מהבסיס ועד לאחר 8 שבועות. לאחר מעקב של 8 שבועות במשתתפים עם PRA נמוכה מאד נמצאה ירידה בלחץ הסיסטולי של 14.1, 123.2, 6.9. ו – 4.1 ממ"כ ע"י טיפול במינונים של 100 מ"ג, 50 מ"ג ו – 12.5 מ"ג פעם ביום של lorundrostat ופלצבו בהתאמה. הירידה בלחץ הסיסטולי באלו שטופלו פעמיים ביום ב – lorundrostat במינונים של 25 מ"ג ו – 12.5 מ"ג היתה של 10.1 ושל 13.8 ממ"כ בהתאמה. ההבדלים בממוצע הריבועים הפחותים בין פלצבו והטיפול בלחץ הסיסטולי היו 9.6 ממ"כ, במינון חד-יומי של 50 מ"ג ו – 7.8 ממ"כ במינון של 100 ממ"כ (שניהם מובהקים). , הטיפול ב- lorundrostat פעם ביום במשתתפים ללא רמת PRA נמוכה מאד הוריד את הלחץ הסיסטולי באופן מובהק ב – 11.4 ממ"כ שהיה דומה להורדת לחץ הדם במשתתפים ברמת PRA נמוכה מאד. ששה משתתפים העלו את רמת האשלגן מעל 6.0 מ"מול/ליטר שתוקן עם הורדת המינון או לאחר הפסקת הטיפול בתרופה. לא נמצאו מקרים של אי ספיקת קורטיזול.
Laffin LJ, Rodman D, Luther JM, et al; Target-HTN Investigators. Aldosterone Synthase Inhibition With Lorundrostat for Uncontrolled Hypertension: The Target-HTN Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023 Sep 10. Epub ahead of print.
הערה
במחקר הנוכחי שהיה רב-מרכזים, פרוספקטיבי, אקרא מבוקר פלצבו, עם טווח-מינון וכפול סמיות שנערך בקרב מבוגרים עם יל"ד שאינו מאוזן נמצא שעיכוב אלדוסטרון סינטזה ע"י lorundrostat נסבל היטב והוריד את הלחץ הסיסטולי האוטומטי במרפאה במינונים יומיים של 50 ו – 100 מ"ג. תופעות הלוואי של רמת אלדוסטרון גבוהה במערכת ה – CV ידועה ובמקרים רבים היא אינה מאובחנת בחולי יל"ד. יתרה מכך, לחולים עם הפרעות נלוות למערכת ה – CV כמו דום נשימה חסימתי בשינה יש הפרשה מוגברת של אלדוסטרון שמגבירה את הסיכון ה – CV. מקובל כיום לטפל במקרים אלו במעכבי אלדוסטרון כמו ספירונולקטון עם הורדה יעילה של לחץ הדם הגבוה בעיקר באלו עם יל"ד עמיד לטיפול. לטיפול זה יש השפעות בלתי רצויות מצד אחד, והגברת ההשפעות שאינן גנומיות מצד שני שכוללות עלייה בקשיות הואסקולרית והפעלת המערכת הסימפתטית. במחקר הנוכחי נמצא שעיכוב אלדוסטרון סינטז עם lorundrostat כמו ע"י Baxdrostat מוריד את רמת האלדוסטרון בנסיוב ואת לחץ הדם. למינון חד-יומי של 100 מ"ג lorundrostat כמו מינון של 50 מ"ג יש פחות השפעות בלתי רצויות כמו פחות היפרקלמיה היות ול – lorundrostatיש יחסית מחצית חיים קצרה יותר ומינון חד-יומי שלו מוריד ב – 25% את רמת האשלגן במינון יומי של 50 מ"ג. ממצא זה מניח שהאפשרות לבריחה לילית מעיכוב באלדוסטרון היא קטנה יותר מבחינה בטיחותית בהשוואה למעכבי אלדוסטרון עם מחצית חיים ארוכה יותר מעל 24 שעות כמו ספירונולקטון. קיימת חשיבות למעכב ספציפי כמו lorundrostat היות ו – CYP11B2 מקדד את האלדוסטרון סינטז והוא יותר הומולוגי ל – CYP11B1 שמקדד 11-β-hydroxylase להגבלת יצירת האלדוסטרון סינטז. Lorundrostat מתגבר על הגבלה זאת בגלל הסלקטיביות הגדולה שלו לעיכוב CYP11B2 לעומת CYP11B1 (371:1) בבדיקת מעבדה. גם baxdrostat הוא מעכב סלקטיבי חזק של אלדוססטרון סינטז עם יחס סלקטיביות של 100:1 שגם הוא מראה הפחתה של לחץ הדם מסוג פלצבו בטווחי מינון בשלב 2 של הניסוי. Lorundrostat ו- baxdrostat גורמים לשיעורים דומים של היפרקלמיה ולירידות צפויות ראשוניות ב – eGFR. ירידה דומה ב – eGFR רואים לאחר כריתת האדרנל בחולים עם אדנומה שכנראה משקפת סינון מוגבר של אלדוסטרון כפי שמוצאים גם כאשר מתחילים בנוגדי קולטני המינרל-קורטיקואידים, במעכבי האנזים המהפך או בחסמי קולטן האנגיוטנסין. המגבלה העיקרית של מחקר זה שמדידות לחץ הדם לא בוצעו ב – ABPM שכמובן יכולות לתת ממוצע של לחץ הדם במשך היממה, בעיקר בשינה וגם לשלול את אפקט החלוק הלבן.