Aldosterone synthase שמפקח על סינטזה של אלדוסטרון משמש במשך עשורים כיעד פרמקולוגי לטיפול ביל"ד. קיים קושי לעיכוב חשוב וסלקטיבי של אנזים זה היות והוא עובר קטליזה ע"י אנזים אחר – סינטזה של קורטיזול שב – 93% חולק התפתחות דומה ל- aldosterone synthase. בשלב 1 של המחקר נמצא של – baxdrostat יש סלקטיביות של 100:1 לעיכוב האנזים ושימוש תלוי-מינון בו מוריד את רמות האלדוסטרון בנסיוב אבל לא את רמות הקורטיזול. מטרת המחקר הרב -מרכזי האמריקאי – בריטי והמבוקר פלצבו היתה לבדוק את השפעת בקסדרוסטט תלוי- מינון על הורדת לחץ הדם בחולי יל"ד עמיד לטיפול. במחקר הוקצו אקראית חולי יל"ד עמיד לטיפול עם לחץ דם של 130/80 ממ"כ או יותר שמטופלים לפחות ב – 3 תרופות נגד יל"ד כולל דיורטיקה לטיפול ב – baxdrostat במינונים של 0.5, 1 ו – 2 מ"ג פעם ביום למשך 12 שבועות או לפלצבו. נקודת הסיום הראשונית היתה השינוי בלחץ הסיסטולי מהבסיס עד 12 שבועות בכל קבוצה של מינוני ה – baxdrostat או פלצבו. את המחקר סיימו 248 חולים. נמצאה ירידה תלוית-מינון של 20.3 ממ"כ ע"י טיפול ב-2 מ"ג, של 17.5 מ"ג, ע"י טיפול ב – 1 מ"ג ו של 12.1 ממ"כ בטיפול של 0.5 מ"ג ע"י baxdrostat לעומת ירידה של 9.4 מ"ג ע"י הפלצבו. ההבדל של 11 ממ"כ בין מטופלי 2 מ"ג וההבדל של8.1 מ"ד בין מטופלי 1 מ"ג שניהם לעומת הפלצבו היו מובהקים. לא היה כל מקרה של תמותה ולא סיבוכים משמעותיים בין מטופלי ה – baxdrostat. לא נמצאה גם אי ספיקה אדרנוקורטיזלית. לעומת זאת, נמצאה עלייה תלויית- baxdrostat ברמת האשלגן במינון של 6.0 ממ"ל/ליטר או מעליה ב – 2 חולים אבל שירדה לתקין לאחר הפסקת הטיפול והתחלתו מחדש.
Freeman MW, Halvorsen YD, Marshall W, et al; BrigHTN Investigators. Phase 2 Trial of Baxdrostat for Treatment-Resistant Hypertension. N Engl J Med. 2022 Nov 7. Epub ahead of print.
הערה
מחקר זה מראה ירידה משמעותית בלחץ הדם בחולי יל"ד עמידים לטיפול שהיו מטופלים ב – 3 או יותר תרופות נגד יל"ד וטופלו בנוסף ב – baxdrostat שהוא מעכב סלקטיבי של aldosterone synthase. הירידה בלחץ הדם היתה מלווה בירידה ברמת האלדוסטרון ועלייה מפצה של פעילות הרנין בנסיוב. תופעות הלוואי של baxdrostat היו מקובלות ואף מטופל לא הפסיק את הטיפול בגלל עלייה ברמת האשלגן. טיפול ביל"ד עם תנגודת לטיפול קשור בסיכון CV גדול אבל סיווג זה מעלה ספקות בהקשר לתדירות שבה דבקות גרועה לתרופות היא הגורמת למצב זה. קיימת אמנם אפשרות שחוסר דבקות יכול לתרום לתת-סוג של יל"ד שאינו מגיב לתרופות קונבנציונליות בגלל הפתוגנזה שלו. גם ממצאי מחקר PATHWAY- 2 (Prevention and Treatment of Hypertension with Algorithm-based Therapy–2) תומכים בהנחה שיל"ד עם תנגודת לטיפול קשור ביצירת אלדוסטרון אוטונומי שיכול לתרום לממצאים במחקר זה שלנוגדן לקולטן המינרל- קורטיקואידי (ספירונולקטון) יש יעילות גדולה יותר בהורדת לחץ הדם מאשר תרופות אחרות נגד יל"ד. המחקר הנוכחי מוסיף שאלדוסטרון יכול להיות המניע לתנגודת לטיפול בהראותו ירידה תלויית-מינון גם בלחץ הדם וגם במדדי הפרשת אלדוסטרון. מגבלתו העיקרית של אלדוסטרון הוא גינקומסטייה בגברים, אי סדירות מחזור הווסת ודימומים לאחר חדילת אורח – שנגרמים בגלל חסימה מחוץ ליעד של קולטני הורמונים סטרואידים. גם הסיכון לעליית רמת האשלגן עם ספירונולקטון שנמצא במחקרי אי ספיקת לב תורם לשימוש מועט בתרופה זאת ולכן, הגישה האחרת היא של חסימת aldosterone synthase. הפעילות הסלקטיבית של baxdrostat יכולה למנוע את הסיכון לגרימת אי ספיקה אדרנלית ואיבוד יעילות הורדת לחץ הדם שנובעת מהצטברות של מקדמי הסטרואיד מופעל- קולטן שנראה בדור הראשון של מעכבי aldosterone synthase. תועלת זאת יש לאשר בשלב 3 של המחקרים שיכילו יותר חולים לאורך זמן. במחקר הנוכחי פיתחו מעט חולים היפרקלמיה ובמקרים אלו היתה תגובה טובה לשינוי בתזונה.