מטרת המחקר שבוצע באוסטרליה היתה לבדוק את ההשערה שאסטרטגיה להתחלת טיפול בטבלייה אחת שמכילה שילוב של רמות נמוכות מאד של 4 תרופות נגד יל"ד תהיה יעילה יותר מאשר טיפול התחלתי בתרופה יחידה. מחקר QUARTET היה רב- מרכזי, כפול-סמיות, אקראי ושלב 3 בקרב מבוגרים אוסטרליים (גיל 18 ויותר) עם יל"ד ללא כל טיפול תרופתי או שטופלו בתרופה אחת. החולים הוקצו אקראית או לתרופה התחלתית של טבלייה שמכילה 4 תרופות (אירבסרטן במינון של 37.5 מ"ג, אמלודיפין במינון של 1.25 מ"ג, אינדפאמיד במינון של 0.625 מ"ג וביסופרולול במינון של 2.5 מ"ג) או בבקרה של טבליה אחת שלא ניתן להבדיל בינה לבין הטבלייה המשולבת שמכילה אירבסרטן במינון של 150 מ"ג. ניתן היה להוסיף תרופות תוך התחלה עם אמלודיפין במינון של 5 מ"ג לכל אחת מ – 2 הקבוצות במידה ולחץ הדם לא הגיע ליעד הרצוי. המשתתפים הוקצו אקראית לשרות מרכזי מקוון. הקצאה 1:1 רובדה ע"י מיקום. ההקצאה היתה סמויה הן לכל המשתתפים ולצוות המחקר (כולל החוקרים עצמם ואלו שבדקו את התוצאות) פרט ליצרן של מוצרי המחקר וסטטיסטיקאי אחד. התוצא הראשוני היה הבדל בלחץ הדם הסיסטולי במרפאה לאחר 12 שבועות. התוצא השניוני כלל איזון לחץ הדם (נמוך מ – 140/90 ממ"כ, בטיחות וסבילות). תת –קבוצה הוקצתה אקראית לעוד 12 שבועות לבדיקת השפעה ארוכה יותר. העיבוד היה לפי ה"כוונה לטפל". גיוס של 743 משתתפים נערך מ – 8 ליוני 3017 ועד 31 לאוגוסט, 2020 מתוכם היו 152 לא מתאימים או סרבו, 300 משתתפי הוקצו אקראית להתערבות להתחלת טיפול בטבלייה המשולבת ו – 291 לטיפול התחלתי בתרופה יחידה. ממוצע הגיל של כולם היה 59, 60% גברים. 82% היו לבנים, 12& ממוצא אסיאתי ו- 6% דיווחו על מוצא אחר. לחץ הדם הבסיסי במרפאה 141/85 ממ"כ. לאחר מעקב של 12 שבועות היה צורך להוסיף תרופה נוספת ל – 44 (15%) משתתפים מתוך 300 המשתתפים בקבוצת ההתערבות בהשוואה ל – 115 (40%) מתוך 291 המשתתפים בבקרה. לחץ הדם היה נמוך יותר באופן מובהק ביותר ב – 6.9 ממ"כ ולחץ הדם היה מאוזן יותר בקרב 76% בקבוצת ההתערבות לעומת 58% בבקרה עם יחס סיכון מובהק של 1.30. לא נמצאה כל הבדל באירועים הבלתי תקינים תלויי-טיפול לאחר 12 שבועות (4.0% לעומת 2.4% בבקרה). טיטור נוסף של טיפול בקרב 417 שהמשיכו במחקר נצרך יותר באופן מובהק במשתתפי הבקרה. הלחץ הסיסטולי הממוצע לאחר מעקב של 52 שבועות נשאר נמוך באופן מובהק ב – 7.7 ממ"כ ושיעורי איזון לחץ הדם היו גבוהים יותר (81%) לעומת הבקרה (62% יחס סיכון מובהק של 1.32). תופעות לוואי רציניות במשך 12 השבועות אירעו ב – 3% בקבוצת ההתערבות לעומת 1% בבקרה.
Chow CK, Atkins ER, Hillis GS, et al; QUARTET Investigators. Initial treatm11ent with a single pill containing quadruple combination of quarter doses of blood pressure medicines versus standard dose monotherapy in patients with hypertension (QUARTET): a phase 3, randomised, double-blind, active-controlled trial. Lancet. 2021 Aug 27: Epub ahead of print.
הערת פרופ' יודפת
מחקר אקראי זה הוא הראשון שהראה שטיפול מוקדם בשילוב של מינוני רבע של 4 תרופות נגד יל"ד מהווה תכנית פעולה יעילה יותר מאשר טיפול בתרופה יחידה במינון המלא שלה. הוא הראשון שמראה שטיטור מוגבר על טיפול התחלתי סמוי אינו מגיע להישג דומה בטיפול התחלתי בתרופה אחת. קבוצת הבקרה לא הגיעה להישג באיזון לחץ הדם למרות שיעור גדול יותר של טיטורים נוספים של תרופות וערכי לחץ הדם היו נמוכים יותר בקבוצת ההתערבות לאחר 12 שבועות. שיעורי איזון לחץ הדם היו גם גבוהים יותר מאלו שנמצאו במחקרים קודמים של שילובים בטבלייה אחת באיזון של לחץ הדם מתחת ל – 140/90 ממ"כ לאחר 6 ו -12 חודשים של 76% ו – 81% בהתאמה. זהו גם המחקר הראשון שהראה בטיחות בתכנית פעולה זאת וגם הסבילות נשמרה אבל לא השתפרה לעומת שיטת הטיפול בבקרה. ראיות על תועלת מהורדת לחץ הדם מעבר ליעדים המסורתיים הגדילו עוד את אתגר היישום. לדוגמא, השינוי בעדכון יעדים בהנחיות האמריקאיות מ – 2017 הגביר את שיעור הסובלים מיל"ד מ – 39% ל – 53%. מחקר SPRINT השפיע מאד על השינוי בהנחיות באופן גלובלי. לחץ הדם שהושג במחקר הנוכחי וב – SPRINT היה דומה כמו גם ממוצע רמת לחץ הדם בהתחלה למרות שאוכלוסיית SPRINT קיבלה יותר תרופות בבסיס והיתה כנראה בסיכון גבוה יותר. הורדת לחץ הדם במחקר הנוכחי הושגה במידה גדולה בצעד אחד וממצא זה מהווה יתרון פוטנציאלי. נצטרך למחקר בנושא זה להבנת איך מינון נמוך בשילוב כפי שנוסה במחקר הנוכחי יכול להיות כלול באלגוריתם הטיפול הגלובלי לאחר שחברות התרופות יספקו לנו טבליות שמורכבות ממינונים אלו.