מטרת המחקר המשותף אמריקאי-יפאני היתה לבדוק את הקשר בין רמות של הורמוני דחק עם היארעות של יל"ד ואירועים CV. במחקר העוקבה הפרוספקטיבי נכללו 412 מבוגרים (גיל 48-87) ממחקר Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis בהם נמדדו הורמוני הדחק בשתן (נוראפינפרין, אפינפרין, דופאמין וקורטיזול). הגיל הממוצע היה 61.2, 50% נשים. לאחר מעקב חציוני של 6.5 שנים נמצאה עלייה בסיכון להיארעות יל"ד בהכפלת נוראפינפרין (יחס סיכון מתוקנן ומובהק של 1.31), אפינפרין (יחס סיכון מתוקנן ומובהק של 1.21), דופאמין (יחס סיכון מתוקנן ומובהק של 1.28 ושל קורטיזול (יחס סיכון מתוקנן ומובהק של 1.23. הקשר היה לרוב חזק יותר ומובהק בקרב משתתפים מתחת לגיל 60 מאשר משתתפים בגיל 60 ומעלה בעיקר לדופאמין וקורטיזול. במשך מעקב חציוני של 11.2 שנים נמצא סיכון מוגבר להיארעות של אירועים CV כאשר קיימת הכפלה מובהקת של הקורטיזול (יחס סיכון מתוקנן של 1.90) אבל לא עם הקטיכולאמינים.
Inoue K, Horwich T, Bhatnagar R, et al. Urinary Stress Hormones, Hypertension, and Cardiovascular Events: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Hypertension. 2021 Sep 13: Epub ahead of print.
הערת פרופ' יודפת
במחקר העוקבה המולטי-אתנית נמצא שרמה מוגברת של הורמוני דחק בשתן היו קשורים בסיכון מוגבר להיארעות של יל"ד. הקשר היה חזק יותר בקרב מבוגרים צעירים לעומת מבוגרים יותר בעיקר לגבי דופאמין וקורטיזול. יתרה מכך, רמות מוגברות של קורטיזול בשתן אבל לא קטכולאמינים היו קשורות בסיכון מוגבר לאירועים CV. ממצאים אלו מדגישים את תפקידם של הורמוני הדחק בפתוגנזה של יל"ד והצורך במחקר נוסף כדי לבדוק האם אסטרטגיות טיפוליות להורדת רמתם של הורמונים אלו יביאו תועלת לשיפור הבריאות ה – CV בגיל צעיר בקרב מבוגרים ללא יל"ד. המנגנון שמעורב כנראה בהפרשה המוגברת של הורמונים אלו בשתן הוא בתגובת מערכת העצבים הסימפתטית לדחק נפשי-חברתי או דחק פיזיולוגי. בעקבות גירויי הדחק מפרישה מערכת זאת נוראפינפרין ואפינפרין עם גירוי ישיר של הלב דרך השפעות של קולטני β1 אדרנרגיים ועלייה בלחץ הדם דרך קולטני α1 אדרנרגיים. בנוסף, רמות גדולות של קטכולאמינים נמצאו כקשורות בחרדה ומצב חברתי-כלכלי נמוך ובלחץ דם גבוה. ממצאים אלו תומכים בהנחה שקטכולמינים יכולים לתרום להיארעות של יל"ד וכנראה גם לאירועים CV. תפקידו של הדופאמין לוויסות לחץ הדם יותר מורכב יותר היות והוא מעורב במסילות רבות דרך תת-סוגים של 5 קולטנים, כולל עיכוב של טרנספורט של נתרן בכלייה ובמערכת העיכול, בוויסות של הפרשת מים ונתרן כלורידי ובעיכוב של המערכות האלפה אדרנרגית והרנין-אנגיוטנסין. קיימת גם תרומה של הציר ההיפותלמי-יותרת המוח- אדרנלי בהפרשת קורטיזול לפתוגנזה של יל"ד ומחלה CV דרך ביטוי של קולטנים גלוקו-קורטיקואידים בכלי הדם עם השפעות על ויסות לחץ הדם, תיפקוד תאי האנדותל וביטוי של סמנים דלקתיים כמו תחמוצת החנקן, אנגיוטנסין 2 ואנדותלין I. יתרה מכך, הוצע גם שתגובת השילוב של מערכת העצבים האוטונומית והציר ההיפותלמי-יותרת המוח- אדרנלי לדחק נפשי-חברתי משפיעה על גורמים הומיאוסטטיים וקרישתיים שיכולים לגרום לאירועים CV. היארעות גדולה של יל"ד מסבירה כנראה היעדר כל השפעה של הורמוני הדחק באוכלוסייה המבוגרת למרות רמות גבוהות של הורמוני הדחק. שינויים בהורמוני המגדר (כמו אסטרוגן וטסטוסטרון) לאחר חדילת אורח בנשים יכולים לתרום לשונות הזאת בגיל. מגבלות המחקר באי הכללת אנשים עם יל"ד בתחילת המחקר ושמדידת הורמוני הדחק נערכה רק בשתן ולא במדידות אחרות של הורמונים אלו.