האם הטיפול בתרופות החדשות בסוכרת מוריד גם את לחץ הדם?

מטרת הסקירה הנוכחית שבוצעה ע"י מדענים ביוון היתה לסכם את המידע הזמין על השפעת סוגי הורדת רמת הסוכר ולתת דיווח קצר על המנגנונים הפתופיזיולוגיים שמונחים ביסוד ההורדה. נערכה גם השוואה בין שלושת הסוגים ( מעכבי ,,SGLT-2 האגוניסטים לקולטני GLP-1 ומעכבי DPP-4) במונחים של השפעתם על הורדת לחץ הדם ולהראות שהורדה גדולה יותר בלחץ הדם מושג ע"י מעכבי SGLT 2 בעוד שלמעכבי DPP-4 יש כנראה השפעה מתונה ביותר.

Liakos CI, Papadopoulos DP, Sanidas EA, et al. Blood Pressure-Lowering Effect of Newer Antihyperglycemic Agents (SGLT-2 Inhibitors, GLP-1 Receptor Agonists, and DPP-4 Inhibitors). Am J Cardiovasc Drugs. 2021;21:123-137.

הערת פרופ' יודפת

מעכבי SGLT-2

כל המחקרים הקשורים והמטה-אנליזות מסכמים שלמעכבים אלו יש השפעה לטובה על לחץ הדם. לא נמצאה כל עליונות בין כל סוגי משפחה זאת. מידת התגובה של לחץ הדם לא מושפעת ממשך הטיפול אבל תלויה בסוג המושווה ולחץ הדם הבסיסי. חולים עם לחץ דם מוגבר בבסיס משיגים הורדה גדולה יותר של לחץ הדם מאשר נורמוטנסיביים. ההשפעה תלויית-מינון על הלחץ הסיסטולי נמצאה רק עם Canaglifosin. עם כל זאת יש להתייחס לכל הנתונים שדווחו על לחץ הדם בזהירות היות ולחץ הדם לא היה נקודת סיום במרבית המחקרים. הוצעו מספר מנגנונים אפשריים שיכולים להיות קשורים בהורדת לחץ הדם של המעכבים אלו. המנגנון הכי דומיננטי כולל ירידה בנפח בגלל דיורזיס ונתריורזיס ואיבוד משקל. סביב 85% מהספיגה החוזרת של גלוקוזה מתווכת ע"י י קולטני SGLT-2 ולכן עיכובם גורם לדיורזיס אוסמוטית. יתרה מכך, נראה שמעכבים אלו פועלים כדיורטיקת הלולאה ויכולים לשנות מצב של רגישות למלח ללא רגישים למלח. Empaglifozinכגורם לדיורזיס מצמצם את העלייה תלויית-מלח וגורם לתקינות התנודות הליליות בלחץ הדם. עלייה בדיורזיס והפרשת גלוקוזה עם מעכבי SGLT-2 גורמת לאיבוד קלוריות, ירידה במסת השומן ולירידה במשקל וכולם מורידים גם את לחץ הדם. באופן ספציפי מורידים מעכבים אלו כ – 200-300 קילו-קלוריות ליום וירידה במשקל הגוף בין 2-4 ק"ג במשך 24-52 שבועות שתורמים לירידה בלחץ הדם.

אגוניסטים לקולטן GLP-1

אגוניסטים אלו משנים בצורה קלה אבל מובהקת את הלחץ הסיסטולי בין 2-3 שבועות לאחר תחילת הטיפול כלא על תלות במאפייני הלחץ הבסיסי וכן מורידים את רמת הגלוקוזה ואת המשקל. לעומת זאת, רק שינויים קטנים דווחו לגבי הלחץ הדיאסטולי. בנוסף, ההשפעה להורדת לחץ הדם נראית כתוספת ועצמאית מהשפעה של תרופות נגד יל"ד בהם משתמשים באותו הזמן. חשוב גם לזכור שתרופות אלו אינן מורידות את לחץ הדם בנורמוטנסיביים. מצד שני, קיימת עלייה של 2-4 פעימות בקצב הלב שהיא עקבית גם במחקרים מבוקרים וגם במטה-אנליזות. אף על פי כן, השפעת תרופות אלו על לחץ הדם (והדופק) נובעות תמיד מהורדת רמת הגלוקוזה בחולי סוכרת מסוג 2 עם תרופות שונות וכאשר לחץ הדם לא היה נקודת הסיום הראשונית. המנגנון שקשור בהורדת לחץ הדם ע"י תרופות אלו שהוצע (כמו מסילות וסקולריות וכלייתיות) רק במחקרי חיות ולא נבדק פרטים ספציפי בבני אדם. אגוניסטים אלו משפיעים על תאי האנדותל וגורמים להרפיית העורקים שהיא תלויית- מינון והפיכת- זמן. הפעלת הקולטנים של GLP-1 בתאי האנדותל גורמת ליצירת cAMP, הפעלה של פרוטאין קינזה A וסינטזה של NO אנדותליאלי ושיחרור של NO. במחקרים נמצא גם שיפור בהרחבה תלויית-אנדותל והשפעה שאינה תלוייה ב – NO בתגובות שונות של האגוניסטים לקולטני GLP-1. מספר מחקרים מניחים שלקולטנים אלו יש תפקיד במהלך הנתרן בתאי האבוביות בכליות ע"י נתריורזיס ומסילות בכליות תלויות – cAMP. השפעה חזקה על נתריוזיס של GLP-1 טבעי נמצאה בדנרבציה כלייתית בחולדות. התגובה הנתריורטית של דיורזיס מוחלשת בתגובה לדנרבציה כלייתית. השפעת ה – GLP-1 על נתריורזיס נעלמת בחיסול הקולטן של GLP-1. בבני אדם דווח ש – GLP-1 גורם לנתריורזיס באנשים בריאים בגברים שמנים עם תנגודת לאינסולין, עם אפשרות שקיימת גם ירידה בלחץ הדם. GLP-1 מדכא את התיאבון ומעכב את התרוקנות הקיבה והתוצאה היא איבוד משקל שיכול באופן חלקי לתרום גם לירידה בלחץ הדם. מצד שני, ההופעה המוקדמת (תוך 2-3 שבועות) של ירידה בלחץ הדם מניחה שהשינויים בלחץ הדם הם בעיקר ללא תלות באיבוד משקל.

מעכבי DPP-4

מעכבים אלו קשורים בהשפעה מינורית או נויטרלית על לחץ הדם בהשוואה לפלצבו בעיקר, לגבי הלחץ הדיאסטולי. המגבלה העיקרית היא בגלל חוסר בקבוצת ביקורת במרבית המחקרים. יתרה מכך, לא נמצאה כל ירידה במשקל לעומת נוגדי SGLT-2 והאגוניסטים של קולטני GLP-1. המנגנוונים שקשורים בהורדת לחץ הדם אינם ברורים עדיין וקיימות מספר ראיות שהרחבה תלויית- NO ונתריורזיס יכולים להיות המנגנון העיקרי. דווח שמעכבים אלו מפחיתים את הטונוס הווסקולרי בתוך המיקרו-צירקולציה ע"י NO שגורם להרחבה וסקולרית היקפית וירידה בתנגודת ההיקפית. מספר חוקרים מציעים שההשפעה של סוג זה של תרופות על ההרפייה הווסקולרית יכולה לגרום לאיזון טוב יותר של לחץ הדם.

סיכום

לשלושת הסוגים החדשים של תרופות שמורידות את רמת הגלוקוזה יש דרגות שונות של השפעה על הורדת לחץ הדם. ההורדה הגדולה ביותר נראית כמושגת ע"י מעכבי – SGLT-2 בעוד שלמעכבי DPP-4 יש כנראה השפעה הכי קטנה. יש להתחשב בממצאים אלו כאשר מטפלים בחולי סוכרת בעיקר, בטיפול עם גורמי סיכון CV או מחלה CV. עדיין לא ברור מהי השפעת תרופות אלו על התוצאים ה – CV. יש צורך במחקרים עתידיים על השפעה זאת תוך התמקדות בתוצאים ה – CV.