מטרת המחקר המשותף האנגלי-אמריקאי היתה לבדוק האם טיפול חד-שבועי בזריקת zilebesiran שהוא מעכב תרופתי של RNA ניסיוני ליצירת אנגיוטנסינוגן בכבד עם השפעה ארוכה על לחץ הדם האמבולטורי. בשלב הראשון של המחקר הוקצו חולי יל"ד אקראית ביחס 2:1 לקבל זריקות יחידות במינון עולה של zilebesiran (10, 25, 50, 100 , 400 או 800 מ"ג) או פלצבו ומעקב של 27 שבועות (חלק ראשון). בחלק השני נבדקה השפעת מינון של 800 מ"ג של zilebesiran על לחץ הדם בתזונה ברמת מלח נמוכה או גבוהה ובחלק השלישי נבדקה השפעת אותו מינון של zilebesiran ביחד עם אירבסרטן. נקודות הסיום כללו בטיחות, מאפיינים פרמקוקינטיים ופרמקודינמיים והשינוי בלחץ הסיסטולי והדיאסטולי מהבסיס שנמדד ב – ABPM במשך 24 שעות. נכללו 107 חולים ש – 5 מהם חוו תגובה קלה וחולפת מקומית לזריקה. לא היו כל דיווחים על היפוטנסיה, היפרקלמיה או החמרה בתיפקוד הכליות תוך ההתערבות. בשלב הראשון נמצאה ירידה ברמות האנגיוטנסינוגן בחולים שקיבלו zilebesiran שהיתה בקורלציה מובהקת למינון שניתן (r = 0.56 למשך 8 שבועות). זריקה יחידה של זילבסירן במינון שווה או מעל 200 מ"ג היתה קשורה בירידות של הלחץ הסיסטולי (מעל 10 ממ"כ) והדיאסטולי (מעל 5 ממ"כ) גם ביום וגם בלילה לאחר 8 שבועות ושינויים אלו היו עקביים במשך המחזור היומי ונשארו גם לאחר 24 שבועות. התוצאות משני השלבים הנוספים היו עקביים עם החלשת ההשפעה על לחץ הדם בתזונה עתירת-נתרן והשפעה מוגברת ביחד עם אירבסרטן.
Desai AS, Webb DJ, Taubel J, et al. Zilebesiran, an RNA Interference Therapeutic Agent for Hypertension. N Engl J Med. 2023 Jul 20;389(3):228-23.
הערה
RNA קטן מניעתי הוא הוא RNA קצר דו-גדילי שאחד מהם יכול להיפרד לשני גדילים: אחד משני גדילים אלו (ה"מדריך") מתקשר לרצף של RNA-שליח ספציפי (ה"יעד"). התבקעות ודגרגציה של ה – RNA-שליח קטן מניעתי (להלן siRNA) מונע סינטזה ותרגום של סינטזה חלבונית. Zilebesiran הוא siRNA התרופתי הראשון שלאחר תעתיק מונע ביטוי AGT בכבד, שמוביל לירידת יצירת חלבון האנגיוטנסינוגן שמדכא יצירת אנגיוטנסין I ואנגיטנסין II וכתוצאה לירידה בלחץ הדם. דיכוי האנגיוטנסינוגן בכבד ע"י siRNA הוא אמצעי חדש שמכוון למערכת הרנין אנגיוטנסין: הוא מאפשר באופן ספציפי יעילות ארוכת-טווח והורדה ממושכת של לחץ הדם. Zilebesiranפרט ליעילותו להורדת לחץ הדם מביא לשיפור תרופתי במצבים אחרים שקשורים בהפעלת המערכת רנין – אנגיוטנסין כמו מחלות לב וכליות. השימוש בנוגדי RAAS הוא שכיח אבל יעילותם עלולה לקהות ע"י הפעלה מפצה מחודשת של אנגיוטנסין ובריחה של אלדוסטרון. לסיכום: במחקר הנוכחי נמצא שזריקה יחידה של Zilebesiran הביאה לירידה תלויית-מינון גם באנגיוטנסינוגן וגם בלחץ הדם במשך 24 שעות שנשארה עד 24 שבועות. נמצאו תגובות מקומיות קלות לזריקה. ניסויים להגביר עיכוב נמרץ ע"י שימוש בחסימת RAAS ע"י שתי תרופות ממשפחה זאת גרמו לתופעות לוואי כולל היפוקלמיה והרעה בתיפקוד הכליות בגלל עיכוב מוגזם של ה -RAAS בכליות. הפעלת RAAS כלייתי לא נמדדה ישירות במחקר הנוכחי אבל לא נמצאו כל שינויים ברמת האשלגן והקראטינין לאחר הטיפול ב – .Zilebesiranבשלב הנוכחי נבדקת השפעת תרופה זאת בשלב 2: .KARDIA-1